诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

一体推进“三不腐” 坚决打赢反腐败斗争攻坚战持久战******

　　腐败是危害党的生命力和战斗力的最大毒瘤，反腐败是最彻底的自我革命。

　　党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央把全面从严治党纳入“四个全面”战略布局，开展了史无前例的反腐败斗争，以“得罪千百人、不负十四亿”的使命担当祛疴治乱，不敢腐、不能腐、不想腐一体推进，“打虎”“拍蝇”“猎狐”多管齐下，反腐败斗争取得压倒性胜利并全面巩固。

　　党的二十大报告提出，坚决打赢反腐败斗争攻坚战持久战。

　　反腐败必须永远吹冲锋号。新征程上，全国纪检监察机关坚持以党的二十大精神为指引，始终发扬彻底的自我革命精神，一刻不停推进反腐败斗争，坚持不敢腐、不能腐、不想腐一体推进，同时发力、同向发力、综合发力，坚决清除一切侵蚀党的健康肌体的病毒，确保党永远不变质、不变色、不变味。

　　以零容忍态度反腐惩恶，更加有力遏制增量，更加有效清除存量

　　新时代十年，根据党中央部署，全国纪检监察机关坚持无禁区、全覆盖、零容忍，坚持重遏制、强高压、长震慑，坚持受贿行贿一起查，坚持有案必查、有腐必惩。据统计，十年来，全国纪检监察机关共立案464.8万余件，其中立案审查调查中管干部553人，处分厅局级干部2.5万多人、县处级干部18.2万多人。

　　经过坚决斗争，反腐败斗争取得压倒性胜利并全面巩固，腐败存量得到有力削减、腐败增量得到有效遏制。各级纪检监察机关历年查处的腐败案件中，全部贪腐行为仅发生在党的十八大前的纯腐败存量的占比逐年大幅减少，由2013年的80.2%下降至2021年的4.7%。

　　十年反腐波澜壮阔、成就举世瞩目，但对腐败的顽固性和危害性绝不能低估，反腐败斗争形势依然严峻复杂。党的二十大报告提出：“以零容忍态度反腐惩恶，更加有力遏制增量，更加有效清除存量”。

　　中央纪委国家监委案件监督管理室有关负责人表示，党的二十大报告不仅将“遏制增量”提至“清除存量”之前，而且要求更加有力。对待腐败存量，报告用“清除”替代了以往的“减少”，彰显了党中央对待腐败问题零容忍、把反腐败斗争进行到底的坚定决心。

　　中央纪委国家监委认真学习贯彻落实党的二十大关于坚决打赢反腐败斗争攻坚战持久战的重要部署，督促全国纪检监察机关及时处置问题线索和查办案件，形成督办报告；推进受贿行贿一起查，建设全国行贿人信息库，研究建立行贿人联合惩戒机制，加大对行贿人的惩治力度，着力斩断“围猎”与“被围猎”的利益链条；做好2022年和党的十八大以来监督检查审查调查统计分析，分析腐败增量和存量的变化趋势，找准腐败的突出表现、重点领域、易发环节，加强对腐败手段隐形变异、翻新升级等新特征的分析研究；研究制定中央反腐败协调小组五年工作规划，紧盯党的二十大部署的反腐败重点问题，扎实开展专题研究，服务监督检查审查调查工作，形成推动高质量发展新动能。

　　反腐惩恶零容忍！党的二十大以来，中央纪委国家监委对范一飞、张福生、付忠伟、纪国刚、张晓霈、周建琨、李春生等中管干部涉嫌严重违纪违法问题立案审查调查，持续深化整治国有企业、金融、政法、粮食购销等权力集中、资金密集、资源富集领域的腐败，坚决清理风险隐患大的行业性、系统性、地域性腐败，坚决惩治各种损害群众利益的腐败问题，努力让那些反复发作的老问题逐渐减少直至不犯，让一些滋生的新问题难以蔓延，坚决把增量遏制住、把存量清除掉。

　　扎紧防治腐败的制度笼子，强化对权力运行的制约和监督

　　制度建设带有根本性、全局性、稳定性、长期性。要从源头上防治腐败，必须加强对权力运行的制约和监督，把权力关进制度的“笼子”。

　　党的十八大以来，从修订出台《中国共产党廉洁自律准则》《中国共产党纪律处分条例》，到审议通过《关于新形势下党内政治生活的若干准则》《中国共产党党内监督条例》，从实施《中华人民共和国监察法》《中华人民共和国公职人员政务处分法》，到印发《关于加强对“一把手”和领导班子监督的意见》……目前形成了一整套比较完善的党内法规体系和反腐败法律体系。这些法规制度把防治腐败的部署要求、经验做法转化为制度规范，形成前后衔接、左右联动、上下配套、系统集成的法规制度体系，为系统施治、标本兼治提供了坚强制度支撑。

　　法规制度的生命力在于执行。全国纪检监察机关强化监督检查，增强制度刚性，贯通执纪执法，强化综合效能，真正让铁规发力、让禁令生威，坚决防止“破窗效应”；扎实做深做好查办案件“后半篇文章”，坚持以案促改、以案促治；把反腐败防线前移，加强日常管理监督，精准运用“四种形态”，抓早抓小、防微杜渐、层层设防。

　　中央纪委国家监委法规室有关负责人表示，要全面深入学习贯彻党的二十大精神，研究开展《中国共产党纪律处分条例》修订工作，增强监督刚性；结合纪检监察职能职责，推动完善党和国家监督制度，推进反腐败国家立法，增强对公权力行使的制约监督，不断完善受贿行贿一起查制度，健全惩治新型腐败和隐性腐败的制度机制；以强化监督促进执行，增强法规制度的权威性和执行力，让法规制度的力量在正风肃纪反腐中得到充分释放。

　　构筑拒腐防变的思想堤坝，用廉洁文化滋养身心

　　“干了违纪违法的事，你将悔恨终生”“很羡慕你们还有继续给党工作的机会”“后悔没有真正把思想用到正道上来”……中央纪委国家监委网站《警钟60秒》栏目中，一个个“落马”官员的忏悔视频触动人心。

　　“这些案例让我深刻体会到，在今后工作中，要以案为鉴，筑牢拒腐防变的思想堤坝。”这种警示教育给广大党员干部敲响了警钟、拧紧了发条。

　　全国纪检监察机关深入贯彻落实《关于加强新时代廉洁文化建设的意见》《关于进一步加强家庭家教家风建设的实施意见》等。江西上饶市充分运用革命博物馆、纪念馆等红色资源，打造“上饶红廉地图”；海南五指山市常态化开展“廉政教育党课进机关”活动，举办警示教育巡回展，动态更新干部廉政档案强化精准监督；浙江杭州市上城区依托辖区历史文化资源，精心打造“宋韵颂廉”云平台，让展览馆里的文物、微景观的遗迹、古籍里的文字“活”起来，推动形成处处见廉、人人学廉、时时倡廉的浓厚氛围。

　　文以化人，廉以养德。广大党员干部从思想上固本培元，清清白白做人、干干净净做事，廉洁从政的思想道德基础不断夯实。

　　一体推进不敢腐、不能腐、不想腐，不仅是反腐败斗争的基本方针，也是新时代全面从严治党的重要方略。不敢腐、不能腐、不想腐是相互依存、相互促进的有机整体，必须统筹联动，增强总体效果。

　　踏上新征程，全国纪检监察机关以党的二十大精神为指引，坚持党性党风党纪一起抓，严厉惩治、规范权力、教育引导紧密结合、协调联动，不断提高一体推进不敢腐、不能腐、不想腐能力和水平，不断取得更多制度性成果和更大治理效能。